โรงเรียนมัธยมวัดนายโรง ชื่อเดิมคือ "โรงเรียนวัดนายโรง"
ซึ่งเป็นชื่อของวัดอันเป็นที่ตั้ง ที่ได้ชื่อว่า "วัดนายโรง"
เนื่องด้วย "เจ้ากรับ" ซึ่งเป็น"นายโรง"ละครนอก ที่มีชื่อเสียงสมัยรัชกาลที่ 4
เป็นผู้บริจาคที่ดินเพื่อสร้างวัด จึงได้ชื่อว่าวัดนายโรงและเป็นชื่อของโรงเรียนสืบมา



โรงเรียนมัธยมวัดนายโรงก่อตั้งเมื่อวันที่ 13 กุมภาพันธ์ 2498
บนที่ดินของวัด 2 วัด คือ วัดนายโรงและวัดบางบำหรุ
โดยพระอธิการแนบ เจ้าอาวาส วัดนายโรงได้มอบที่ดินให้เช่าจำนวน 5 ไร่ 2 ตารางวา
และพระครูรัตนโสภณเจ้าอาวาส วัดบางบำหรุได้มอบที่ดินให้อีก 119 ตารางวา
รวมเนื้อที่ทั้งหมด 5 ไร่ 1 งาน 21 ตารางวา

เปิดสอนครั้งแรกวันที่ 17 พฤษภาคม 2498 โดยอาศัยศาลาการเปรียญของวัดนายโรง
สอนชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 1 จำนวน 2 ห้องเรียน มีนักเรียน 77 คน ครู 3 คน
โดยมี นายธำรง โกมลบุตร เป็นครูใหญ่คนแรก



และ ทำการเปิดสอนระดับชั้นมัธยมศึกษาตอนปลายในปีการศึกษา 2521
โรงเรียนวัดนายโรงได้ขออนุมัติเปลี่ยนชื่อเป็น "โรงเรียนมัธยมวัดนายโรง" ในวันที่ 6 กันยายน 2539

โรงเรียนมัธยมวัดนายโรงได้รับคัดเลือกให้เป็นโรงเรียนมัธยมศึกษาดีเด่น
ได้รับรางวัลพระราชทานของกรมสามัญศึกษา ในปีการศึกษา 2524 และ 2534 ในปีการศึกษา 2541

โรงเรียนได้เข้าร่วมโครงการโรงเรียนมาตรฐานสากล
( The International Standard School Project หรือ ISSP)
ในปัจจุบันเป็นโรงเรียนในโครงการ สหวิทยาเขต บรมราชชนนี 1